Feljton o nastanku zdravil, 2. del – razvojne faze zdravil, 2. del
Vsako zdravilo mora biti učinkovito, varno in kakovostno. Le zdravilo z vsemi naštetimi lastnostmi je odobreno za zdravljenje. V razvoj zdravila, ki bo zadostilo vsem strogim kriterijem, je tako potrebno vložiti veliko truda, znanja, časa in seveda tudi denarja.
DELI FELJTONA:
1) razvoj zdravilne učinkovine (NL45)
2) razvojne faze zdravil (NL47)
3) razvojne faze zdravil, 2. del (NL49)
4) trnova pot registracije zdravil (NL50)
5) spremljanje zdravila na trgu (NL51)
Za boljše razumevanje razvoja zdravil prebirajte revijo tudi v prihodnje.
V prejšnjih dveh delih smo spoznali procese izbire zdravilne (aktivne) učinkovine, to je snovi, ki je odgovorna za zdravilni učinek zdravila, in njen odnos z ostalimi sestavinami zdravila – pomožnimi snovmi. Skupaj tvorijo smiselno celoto, ki omogoča kar najboljšo možno izrabo. Uspešna združitev zdravilne učinkovine in pomožnih snovi je ključna za kakovostno zdravilo. S pravilno izbiro sestavin zdravila dosežemo lažjo uporabo za bolnika, ponovljivo pravilno sproščanje zdravilne učinkovine (vsakič se je sprosti zelo podobna, skoraj enaka količina) in podobno. Z uporabo različnih pomožnih snovi pripravimo različne (farmacevtske) oblike, od katerih ima vsaka svoje prednosti. Kakovostno izdelana tableta tako vedno ponovljivo razpade, zdravilna učinkovina pa se z enako hitrostjo in obsegom vsrka v kri. Izdelana je v nadzorovanih pogojih, z minimalno možnostjo, da bi prišlo do napak.
Kakovostno izdelano zdravilo je nujen pogoj za učinkovitost in varnost. Slednjo preverimo v posebnih raziskavah, to je v …
… farmakoloških in toksikoloških študijah
Varnost se preverja s toksikološkimi študijami na laboratorijskih kulturah celic in živalih (podgane, šimpanzi, kunci …), preverjata se rakotvornost in mutagenost učinkovine ter njena morebitna škodljivost za plod v času nosečnosti in vpliv na sposobnost razmnoževanja. Seveda kljub vsem preverjanjem nikoli ne moremo vedeti, ali je zdravilo za ljudi res varno, dokler ga ne preizkusijo človeški prostovoljci. Zato je pomembno, da pred tem velikim korakom s toksikološkimi študijami izključimo čim več učinkovin, ki bi lahko bile zelo škodljive za človeka. V njih se preverja več vrst toksičnosti – najprej določijo akutno toksičnost, torej pri katerih odmerkih se pojavijo zapleti, kakšne vrste so in kdaj vodijo do zastrupitve. Le-ta se lahko pri zdravilih, ki se iz telesa izločajo počasi, pojavi šele po določenem času, saj se škodljivi učinki zdravila seštevajo, vendar jih ne zaznamo, dokler skupni učinek ne preseže obremenitve.
Ko je zbranih dovolj podatkov, ki kažejo, da bi zdravilo lahko bilo varno (čeprav seveda ni vedno tako) tudi za uporabo pri ljudeh, začnejo izvajati …
… klinične študije
To so študije, izvedene na ljudeh. Zahtevajo podrobno načrtovanje, natančno izvedbo in podrobno analizo rezultatov. Vključujejo veliko število strokovnjakov in prostovoljcev, zaradi česar pomenijo velik strošek za razvijalca zdravila.
Vse dobro zasnovane klinične študije (ki so edine ustrezne) so randomizirane (testiranci so naključno izbrani, da dobimo dober vzorec celotne populacije, ki bo jemala zdravilo). Poleg tega so kontrolirane dvojno slepo, del testirancev prejema pravo zdravilo, del pa placebo. Vendar niti bolnik oz. tisti, ki zdravilo prejema, niti tisti, ki zdravilo daje (zdravnik), ne vesta, ali je bolnik prejel zdravilo ali placebo. Le tako izvedene študije lahko jasno pokažejo, katero zdravilo je resnično učinkovito.
Udeleženci študij se javijo prostovoljno in pred začetkom podpišejo soglasja. Kljub temu imajo pravico kadarkoli prekiniti sodelovanje v študiji (če npr. ne morejo prenašati neželenih učinkov zdravila).
Po namenu in obsegu klinične študije delimo v več faz: Prva faza kliničnih študij se opravlja na majhnem številu (do največ nekaj 10) praviloma zdravih prostovoljcev (izjemoma se izvaja tudi z bolniki z rakom, pri katerih običajno zdravljenje ne deluje in morebitne koristi upravičijo večje tveganje) in je namenjena predvsem ugotavljanju varnosti zdravila. Določi se tudi približno območje odmerka.
Zakaj so preizkušanja na ljudeh nujna? Predstavljajte si, da bi zdravilo preverili le z laboratorijskimi testi na živalih, ugotovili, da je varno in učinkovito, ter ga začeli tržiti brez preizkušanja na ljudeh. Tako ne bi vedeli, ali je tudi za človeka resnično varno. Obstaja namreč veliko primerov, ko ni! Tako bi lahko prvi bolniki, polni upanja v novo zdravilo na trgu, že tako oslabljeni zaradi osnovne bolezni, doživeli še dodaten stres za telo. Brez preskušanja na ljudeh nikakor ni mogoče ustrezno oceniti razmerja med koristjo in tveganjem za nobeno zdravilo!
V drugi fazi kliničnih študij (traja 2 leti) se število prostovoljcev poveča na 100 do 300, tokrat so to bolniki. Določajo se učinkovitost zdravljenja, toksičnost pri ljudeh in morebitni neželeni učinki. Določi se tudi način odmerjanja – koliko in kolikokrat je najbolj učinkovito jemati zdravilo. Včasih tekom spremljanja zdravljenja v okviru kliničnih študij in tudi že potem, ko je zdravilo registrirano, ugotovimo, katera farmacevtska oblika je primernejša za zdravljenje (npr. tableta s podaljšanim sproščanjem ali običajna tableta).
V tretji fazi kliničnih preizkušanj (traja 3 leta) se število prostovoljcev poveča na nekaj tisoč. V tej fazi iščemo predvsem neželene učinke zdravila in morebitne posledice daljše izpostavljenosti, pa seveda tudi dolgoročen vpliv na zmanjševanje tveganja zaradi bolezni (npr. zmanjšanje pogostosti pojavov srčnega infarkta pri bolnikih, ki redno jemljejo določene skupine zdravil za zniževanje krvnega tlaka in/ali holesterola). Klinične študije se izvajajo za zdravila, ki vsebujejo nove zdravilne učinkovine (take, ki jih v trenutku izvajanja še ni na trgu). Takim zdravilom pravimo originalna – v teh je zdravilna učinkovina nova in zato patentno zaščitena. Po izteku zaščite lahko zdravilno učinkovino v zdravila vgrajujejo tudi drugi proizvajalci, njihovim zdravilom pravimo generična. Ker so klinične študije izvedene že za originalno zdravilo, je za generična zdravila treba izvesti le …
… študije bioekvivalence
To je posebna oblika študij, katerih namen je ugotavljanje biološke primerljivosti dveh zdravil z enakim odmerkom iste zdravilne učinkovine. Dve bistveno podobni zdravili imata bistveno podoben učinek. Izvajajo jih predvsem generična farmacevtska podjetja, torej tista, ki zdravilne učinkovine ne razvijejo sama, ampak jo vgrajujejo v zdravilo, ko se izteče patentna zaščita.
V bioekvivalenčnih študijah (študije biološke primerljivosti oz. dokazovanje bistvene podobnosti dveh zdravil) torej uporabimo isto zdravilno učinkovino kot v originalnem zdravilu, ostale snovi v zdravilu pa so lahko različne.
Dve zdravili sta bioekvivalentni (biološko primerljivi), ko:
1) enak odmerek v enakem času doseže največjo količino zdravilne učinkovine v krvi,
2) se zdravilna učinkovina primerljivo hitro vsrka v kri in
3) se primerljivo hitro iz krvi tudi odstranjuje.
V tem primeru pravimo, da sta plazemska profila primerljiva, zdravili pa bistveno podobni. Z bioekvivalenčnimi študijami tako posredno dokazujemo varnost in učinkovitost, ko generično zdravilo primerjamo z originalnim zdravilom, ki mu varnost in učinkovitost dokažemo neposredno s kliničnimi študijami.
V tem delu feljtona smo spoznali toksikološke in klinične študije, s katerimi preverjamo varnost in učinkovitost zdravila. S tem smo nadgradili naše znanje o izbiri zdravilne učinkovine in vgrajevanju le-te v kakovostno zdravilo. V prihodnjem delu pa si bomo pogledali, kako dosedanja dognanja smiselno vključiti v dosje o zdravilu, ki ga lahko uporabimo za registracijo in pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom.
Slovar Naše lekarne
- rakotvornost: pospeševanje nastanka rakastih celic
- mutagenost: pospeševanje nastanka mutacij (sprememb genskega zapisa v celicah)
- placebo: pripravek, ki ne vsebuje nobene učinkovine, oseba, ki ga je prejela, pa je prepričana, da gre za pravo zdravilo
